OZEMPIC 1 mg, solution injectable SC, boîte de 1 stylo prérempli multidose ( 4 aig) de 3 ml

• en monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance ou de contre-indications

• en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète.

Pour les résultats des essais concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et les événements rénaux, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques.

Résumé du profil de sécurité

Lors de 8 essais de phase 3a, 4 792 patients ont été exposés à 1 mg au maximum de sémaglutide. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées pendant les essais cliniques étaient les affections gastro-intestinales, incluant les nausées (très fréquentes), les diarrhées (très fréquentes) et les vomissements (fréquents). En général, ces réactions étaient d'intensité légère ou modérée et de courte durée.

Liste tabulée des réactions indésirables

Le tableau 1 répertorie les réactions indésirables rapportées lors de tous les essais de phase 3 (notamment l'étude de résultats cardiovasculaires à long terme) et dans les rapports post-commercialisation chez les patients diabétiques de type 2 (décrit plus en détail à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La fréquence des réactions indésirables (excepté les complications de rétinopathie diabétique, voir note du tableau 1) repose sur un ensemble d'essais de phase 3a, excluant l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires (voir le texte sous le tableau pour plus d'informations).

Les réactions sont indiquées ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent : (≥ 1/10) ; fréquent : (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent : (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare : (< 1/10 000) et fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité.

Essai de sécurité et d'évaluation des résultats cardiovasculaires sur 2 ans
Dans une population à haut risque cardiovasculaire, le profil des réactions indésirables était similaire à celui observé dans les autres essais de phase 3a (décrits à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Description de certaines réactions indésirables

Hypoglycémie
Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été observé lorsque le sémaglutide était utilisé en monothérapie. Les hypoglycémies sévères ont principalement été observées lorsque le sémaglutide était associé à un sulfamide hypoglycémiant (1,2 % des patients, 0,03 événement/patient-année) ou à de l'insuline (1,5 % des patients, 0,02 événement/patient-année). Peu d'épisodes d'hypoglycémie (0,1 % des patients, 0,001 événement/patient-année) ont été observés lors de l'administration du sémaglutide en association à des antidiabétiques oraux autres que les sulfamides hypoglycémiants.

Une hypoglycémie selon l'American Diabetes Association (ADA, assosciation américaine du diabète) est survenue chez 11,3 % (0,3 événement/patient-année) des patients lorsque le sémaglutide 1 mg était ajouté à un inhibiteur du SGLT2 dans SUSTAIN 9 versus 2,0 % (0,04 événement/patient-année) des patients recevant le placebo. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez respectivement 0,7 % (0,01 événement/patient-année) et 0 % des patients.

Dans un essai de phase 3b de 40 semaines mené chez des patients recevant 1 mg et 2 mg de sémaglutide, la majorité des épisodes hypoglycémiques (45 épisodes sur 49) est survenue lorsque le sémaglutide était utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline. Globalement, il n'existe pas de risque accru d'hypoglycémie avec le sémaglutide de 2 mg.

Réactions indésirables gastro-intestinales
Des nausées sont survenues chez 17 % et 19,9 % des patients lorsqu'ils étaient traités avec respectivement 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide ; des diarrhées sont apparues chez respectivement 12,2 % et 13,3 % des patients et des vomissements chez respectivement 6,4 % et 8,4 % des patients.
La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et de courte durée. Les événements ont entraîné un arrêt du traitement chez respectivement 3,9 % et 5 % des patients. Les événements étaient plus fréquemment rapportés pendant les premiers mois de traitement.
Les patients de faible poids corporel peuvent être davantage sujets aux effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu'ils sont traités par sémaglutide.

Dans un essai de phase 3b de 40 semaines mené chez des patients recevant 1 mg et 2 mg de sémaglutide, les nausées sont survenues en proportion similaire chez les patients traités par le sémaglutide de 1 mg et de 2 mg, respectivement. Les diarrhées et les vomissements sont survenues chez une proportion plus élevée de patients traités par le sémaglutide de 2 mg que de patients traités par le sémaglutide de 1 mg. Les réactions indésirables gastro-intestinales ont entrainé un arrêt du traitement en proportion similaire dans les groupes de traitement par le sémaglutide de 1 mg et de 2 mg.

En utilisation concomitante avec un inhibiteur du SGLT2 dans SUSTAIN 9, une constipation et un reflux gastro-œsophagien sont survenus respectivement chez 6,7 % et 4 % des patients traités par sémaglutide 1mg versus aucun événement chez les patients recevant le placebo. La prévalence de ces événements n'a pas diminué avec le temps.

Pancréatites aiguës
La fréquence rapportée des pancréatites aiguës confirmées par adjudication dans les études cliniques de phase 3a était respectivement de 0,3 % pour le sémaglutide et 0,2 % pour le comparateur. Dans l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires sur 2 ans, la fréquence des pancréatites aiguës confirmées par adjudication était de 0,5 % pour le sémaglutide et de 0,6 % pour le placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Complications liées à la rétinopathie diabétique
Un essai clinique sur 2 ans a étudié 3 297 patients diabétiques de type 2, avec un risque cardiovasculaire élevé, un diabète ancien et un contrôle glycémique insatisfaisant. Lors de cet essai, des événements de complications liées à la rétinopathie diabétique confirmés par adjudication sont survenus chez plus de patients traités par sémaglutide (3 %) comparé à ceux sous placebo (1,8 %). Cela a été observé chez des patients insulino-traités avec une rétinopathie diabétique connue.
La différence de traitement est apparue rapidement et a persisté tout au long de l'essai. L'évaluation systématique des complications liées à la rétinopathie diabétique n'a été réalisée que dans l'essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires. Lors d'essais cliniques d'une durée allant jusqu'à un an et portant sur 4 807 patients diabétiques de type 2, les événements indésirables liés à la rétinopathie diabétique ont été rapportés dans des proportions similaires chez des patients traités par sémaglutide (1,7 %) et par les comparateurs (2,0 %).

Arrêt dû à un événement indésirable
L'incidence de l'arrêt du traitement dû à des événements indésirables était de 6,1 % et 8,7 % chez les patients recevant respectivement 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide, versus 1,5 % dans le groupe placebo. Les événements indésirables entraînant le plus fréquemment un arrêt du traitement étaient de nature gastro-intestinale.

Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection (par exemple rash au site d'injection, érythème) ont été rapportées par 0,6 % et 0,5 % des patients sous 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide respectivement. Ces réactions étaient généralement de faible intensité.

Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients traités par sémaglutide peuvent développer des anticorps. La proportion de patients testés positifs aux anticorps anti-sémaglutide à tout moment après l'inclusion était faible (1-3 %) et aucun patient ne présentait d'anticorps neutralisants anti-sémaglutide ni d'anticorps anti-sémaglutide avec un effet neutralisant du GLP-1 endogène à la fin de l'essai.

Augmentation de la fréquence cardiaque
Une augmentation de la fréquence cardiaque a été observée avec les agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans les essais de phase 3a, des augmentations moyennes de 1 à 6 battements par minute (bpm) par rapport à une valeur initiale de 72 à 76 bpm ont été observées chez les patients traités par Ozempic. Dans un essai à long terme sur des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, 16 % des patients traités par Ozempic ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 10 bpm, contre 11 % des patients sous placebo après 2 ans de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Durée de conservation :

Avant la première utilisation

3 ans.

Après la première ouverture

Durée de conservation en cours d'utilisation : 6 semaines.

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler Ozempic. Conserver le capuchon sur le stylo lorsqu'il n'est pas utilisé, afin de le protéger de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l'élément de refroidissement. Ne pas congeler Ozempic.

Conserver le capuchon sur le stylo, afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), Code ATC : A10BJ06

Mécanisme d'action

Effets pharmacodynamiques

Toutes les évaluations pharmacodynamiques ont été effectuées au bout de 12 semaines de traitement (incluant l'augmentation de la dose) à l'état d'équilibre avec 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.

Glycémie à jeun et postprandiale
Le sémaglutide réduit les concentrations de glucose à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le traitement par 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction de la concentration de glucose en termes de variation absolue par rapport à l'inclusion (mmol/l) et de réduction relative par rapport au placebo (%) des concentrations de glucose à jeun (1,6 mmol/l ; réduction de 22 %), des concentrations de glucose postprandiales à 2 heures (4,1 mmol/l ; réduction de 37 %), de la concentration de glucose moyenne sur 24 heures (1,7 mmol/l ; réduction de 22 %) et des variations de glucose postprandiales sur 3 repas (0,6-1,1 mmol/l) comparé au placebo. Le sémaglutide a réduit la glycémie à jeun après la première dose.

Fonction bêta-cellulaire et sécrétion d'insuline
Le sémaglutide améliore la fonction bêta-cellulaire. En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a amélioré la réponse insulinique de première et deuxième phases en la multipliant par trois et par deux, respectivement, et a augmenté la capacité de sécrétion bêta-cellulaire maximale chez les patients diabétiques de type 2. De plus, le traitement par sémaglutide a augmenté les concentrations d'insuline à jeun en comparaison avec le placebo.

Sécrétion de glucagon
Le sémaglutide réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide a entraîné les réductions relatives suivantes du glucagon en comparaison avec le placebo : glucagon à jeun (8-21 %), réponse postprandiale du glucagon (14- 15 %) et concentration moyenne de glucagon sur 24 heures (12 %).

Sécrétion de glucagon et d'insuline glucose-dépendante
Le sémaglutide a abaissé les concentrations élevées de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante. Avec le sémaglutide, le taux de sécrétion d'insuline chez les patients diabétiques de type 2 était comparable à celui des sujets sains.

Pendant l'hypoglycémie induite et en comparaison avec le placebo, le sémaglutide n'a pas modifié la réponse contre-régulatoire d'augmentation du glucagon et n'a pas limité la baisse du peptide C chez les patients diabétiques de type 2.

Vidange gastrique
Le sémaglutide a entraîné un léger retard de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale, réduisant ainsi la vitesse d'apparition du glucose dans la circulation après le repas.

Appétit, apport énergétique et choix des aliments
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué de 18 à 35 % l'apport énergétique de 3 repas ad libitum consécutifs. Cette constatation a été étayée par une suppression de l'appétit induite par le sémaglutide à jeun et en phase postprandiale, un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse.

Lipides à jeun et postprandiaux
En comparaison avec le placebo, le sémaglutide a diminué les concentrations de triglycérides et de cholestérol VLDL (lipoprotéines de très basse densité) à jeun de 12 % et 21 %, respectivement. La réponse postprandiale des triglycérides et du cholestérol VLDL à un repas à haute teneur en graisse a été réduite de > 40 %.

Électrophysiologie cardiaque (QTc)
L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été testé lors d'un essai QTc approfondi. Le sémaglutide n'a pas prolongé les intervalles QTc à des niveaux de doses allant jusqu'à 1,5 mg à l'état d'équilibre.

Efficacité et sécurité cliniques

L’amélioration du contrôle glycémique, la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, la perte de poids et la réduction du risque de progression de la maladie rénale chronique font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.

L'efficacité et la sécurité de doses de 0,5 mg et de 1 mg de sémaglutide administrées une fois par semaine ont été évaluées lors de six essais randomisés contrôlés de phase 3a portant sur 7 215 patients diabétiques de type 2 (dont 4 107 traités par sémaglutide). Dans cinq essais (SUSTAIN 1-5) le critère principal était l'évaluation de l'efficacité glycémique, et dans un essai (SUSTAIN 6), le critère principal portait sur les résultats de l'évaluation cardiovasculaire.

L'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 2 mg une fois par semaine ont été évaluées dans une étude de phase 3b (SUSTAIN FORTE) incluant 961 patients.

De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 7) incluant 1 201 patients a été réalisé pour comparer l'efficacité et la sécurité du sémaglutide de 0,5 mg et de 1 mg une fois par semaine au dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine, respectivement. Un essai de phase 3b (SUSTAIN 9) a été réalisé pour étudier l'efficacité et la sécurité du sémaglutide en complément d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.

Le traitement par sémaglutide a démontré une réduction durable, statistiquement supérieure et cliniquement significative de l'HbA_1c et du poids corporel jusqu'à 2 ans par rapport au placebo et aux traitements actifs de contrôle (sitagliptine, insuline glargine, exénatide à libération prolongée et dulaglutide).

L'efficacité du sémaglutide n'a pas été influencée par l'âge, le genre, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion, le poids corporel (kg) à l'inclusion, l'ancienneté du diabète ni le niveau d'atteinte de la fonction rénale.

Les résultats ont ciblé la période sous traitement de tous les patients randomisés (les analyses étaient basées sur les modèles mixtes à mesures répétées ou à imputation multiple).

De plus, un essai de phase 3b (SUSTAIN 11) a été mené afin d'étudier l'effet du sémaglutide versus l'insuline asparte, tous deux en association à la metformine et à l'insuline glargine à dose optimale (100 U).

Un essai de phase 3b portant sur l’évaluation des effets rénaux (FLOW), portant sur 3 533 patients, a été mené afin d’étudier les effets du sémaglutide 1 mg une fois par semaine versus placebo sur la progression de la maladie rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique.

Des informations détaillées sont fournies ci-dessous.

SUSTAIN 1 - Monothérapie
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 388 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'activité physique ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.

SUSTAIN 2 - Sémaglutide versus sitagliptine respectivement en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux (metformine et/ou thiazolidinediones)
Lors d'un essai clinique contrôlé de 56 semaines en double aveugle versus traitement actif, 1 231 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou 100 mg de sitagliptine une fois par jour, tous en association avec de la metformine (94 %) et/ou des thiazolidinediones (6 %).

SUSTAIN 7 - Sémaglutide versus dulaglutide respectivement en association avec la metformine
Dans un essai ouvert de 40 semaines, 1 201 patients sous metformine ont été randomisés 1 : 1 : 1 : 1 à 0,5 mg de sémaglutide, 0,75 mg de dulaglutide, 1 mg de sémaglutide ou 1,5 mg de dulaglutide une fois par semaine respectivement. L'essai a comparé 0,5 mg de sémaglutide à 0,75 mg de dulaglutide et 1mg de sémaglutide à 1,5 mg de dulaglutide.

Les troubles gastro-intestinaux ont été les effets indésirables les plus fréquents et se sont produits de manière proportionnelle chez les patients sous sémaglutide 0,5 mg (129 patients [43 %]), sémaglutide 1 mg (133 [44 %]) et dulaglutide 1,5 mg (143 [48 %]) ; moins de patients avaient de troubles gastro- intestinaux sous dulaglutide 0,75 mg (100 [33 %]).
À la semaine 40, l'augmentation de la fréquence cardiaque sous sémaglutide (0,5 mg et 1 mg) et sous dulaglutide (0,75 mg et 1,5 mg) était de 2,4 ; 4,0 et 1,6 ; 2,1 battements/min, respectivement.

^ap <0,0001 (bilatéral) pour la supériorité
^b sémaglutide 0,5 mg vs dulaglutide 0,75 mg
^c sémaglutide 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg


Figure 2 Variation moyenne de l'HbA_1c (%) et du poids corporel (kg) entre l'inclusion et la semaine 40

SUSTAIN 3 - Sémaglutide versus exénatide à libération prolongée respectivement en association avec la metformine ou la metformine plus sulfamide hypoglycémiant
Dans un essai en ouvert de 56 semaines, 813 patients sous metformine seule (49 %), metformine plus sulfamide hypoglycémiant (45 %) ou autre (6 %) ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide ou 2 mg d'exénatide à libération prolongée une fois par semaine.

SUSTAIN 4 - Sémaglutide versus insuline glargine respectivement en association avec 1 ou 2 antidiabétiques oraux (metformine ou metformine et sulfamide hypoglycémiant)
Dans un essai comparateur en ouvert de 30 semaines, 1 089 patients ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en association avec un traitement de fond par metformine (48 %) ou metformine et sulfamide hypoglycémiant (51 %).

SUSTAIN 5 - Sémaglutide versus placebo respectivement en association avec l'insuline basale
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 397 patients insuffisamment contrôlés par insuline basale avec ou sans metformine ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.

SUSTAIN FORTE - Sémaglutide 2 mg versus sémaglutide 1 mg
Lors d'un essai de 40 semaines en double aveugle, 961 patients insuffisamment contrôlés par metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant 2 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine.

Le traitement par sémaglutide de 2 mg a résulté en une réduction statistiquement supérieure de l'HbA_1c après 40 semaines de traitement par rapport au sémaglutide de 1 mg.

SUSTAIN 9 - Sémaglutide versus placebo en complément d'un inhibiteur du SGLT2 ± metformine ou sulfamide hypoglycémiant
Lors d'un essai clinique contrôlé de 30 semaines en double aveugle versus placebo, 302 patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés dans des groupes recevant 1,0 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo.

SUSTAIN 11 - Sémaglutide versus insuline asparte en association à l'insuline glargine + metformine
Lors d'un essai en ouvert de 52 semaines, 1 748 sujets présentant un diabète de type 2, insuffisamment contrôlé après une phase préliminaire de 12 semaines sous insuline glargine et metformine, ont été randomisés en 1:1 pour recevoir soit du sémaglutide une fois par semaine (0,5 mg ou 1,0 mg), soit de l'insuline asparte trois fois par jour. La population incluse avait un diabète de 13,4 ans en moyenne et une HbA_1c de 8,6 % en moyenne, avec une HbA_1c cible de 6,5 - 7,5 %.

Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de l'HbA_1c en semaine 52 (-1,5 % pour le sémaglutide versus -1,2 % pour l'insuline asparte).

Le nombre d'épisodes hypoglycémiques sévères dans les deux bras de traitement était faible (4 épisodes avec sémaglutide versus 7 épisodes avec insuline asparte).

Le poids corporel initial moyen a diminué avec le sémaglutide (-4,1 kg) et a augmenté avec l'insuline asparte (+2,8 kg), et la différence estimée entre traitements était de -6,99 kg (IC à 95 % : -7,41 à -6,57) en semaine 52.

Association avec un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie
Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique « Maladies cardiovasculaires »), 123 patients prenaient un sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à l'inclusion. L'HbA_1c à l'inclusion était de 8,2 %, 8,4 % et 8,4 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA_1c était de -1,6 %, -1,5 % et 0,1 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.

Association avec de l'insuline prémélangée ± 1-2 ADO
Dans SUSTAIN 6 (voir sous-rubrique Maladies cardiovasculaires), 867 patients étaient sous insuline prémélangée (avec ou sans ADO) à l'inclusion. L'HbA_1c à l'inclusion était de 8,8 %, 8,9 % et 8,9 % pour les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement. À la semaine 30, la variation de l'HbA_1c était de -1,3 %, -1,8 % et -0,4 % dans les groupes 0,5 mg de sémaglutide, 1 mg de sémaglutide et placebo, respectivement.

Maladies cardiovasculaires
Lors d'un essai en double aveugle de 104 semaines (SUSTAIN 6), 3 297 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ont été randomisés dans des groupes recevant 0,5 mg ou 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, tous en association au traitement standard avec un suivi de 2 ans. Au total, 98 % des patients ont terminé l'essai, et le statut vital de 99,6 % des patients était connu à la fin de l'essai.

La répartition démographique de la population de l'essai était la suivante : 1 598 patients (48,5 %) ≥ 65 ans, 321 (9,7 %) ≥ 75 ans et 20 (0,6 %) ≥ 85 ans. 2 358 patients présentaient une fonction rénale normale ou une légère insuffisance rénale, 832 une insuffisance rénale modérée et 107, une insuffisance rénale sévère ou au stade terminal. Les patients comptaient 61 % d'hommes, l'âge moyen était de 65 ans et l'IMC moyen de 33 kg/m². L'ancienneté moyenne du diabète était de 13,9 ans.

Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal.

Le nombre total de composants primaires des critères MACE était de 254, dont 108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo. Voir figure 4 pour des résultats concernant les critères cardiovasculaires primaires et secondaires. Le traitement par sémaglutide a entraîné une réduction de 26 % du risque concernant le critère composite primaire : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Le nombre total de décès cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde non-fatals et d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals était de 90, 111, et 71, respectivement, dont 44 (2,7 %), 47 (2,9 %), et 27 (1,6 %), respectivement, sous sémaglutide (figure 4). La réduction du risque concernant le critère composite primaire était principalement due à une baisse du taux d'accidents vasculaires cérébraux non-fatals (39 %) et d'infarctus du myocarde non-fatals (26 %) (figure 3).

Figure 3 Représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal (SUSTAIN 6)

Figure 4 Graphique en forêt : analyses du délai de survenue du premier événement composite, de ses composants et de mortalité toutes causes confondues (SUSTAIN 6)

Il a été observé 158 événements d'apparition ou d'aggravation de néphropathie. Le hazard ratio [IC 95 %] concernant le délai d'apparition de la néphropathie (apparition d'une macroalbuminurie persistante, doublement persistant de la créatinine sérique, besoin d'une thérapie de remplacement rénal continue et décès dû à une maladie rénale) était de 0,64 [0,46 ; 0,88], s'expliquant par l'apparition d'une macroalbuminurie persistante.

Résultats rénaux
Lors d’un essai en double aveugle évaluant les effets rénaux (FLOW), 3 533 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique avec un DFGe compris entre 50 et 75 ml/min/1,73 m² et un RAC > 300 et < 5 000 mg/g ou un DFGe compris entre 25 et < 50 ml/min/1,73 m² et un RAC > 100 et < 5 000 mg/g ont été randomisés dans des groupes recevant 1 mg de sémaglutide une fois par semaine ou un placebo correspondant, en association au traitement standard.
L’étude a été arrêtée précocement pour efficacité après l’analyse intermédiaire planifiée sur la base d’une recommandation du comité indépendant de surveillance des données. Le suivi médian était de 40,9 mois.
L’âge moyen de la population était de 66,6 ans et les patients comptaient 69,7 % d’hommes. L’IMC initial moyen était de 32,0 kg/m². L’ancienneté moyenne du diabète à l’inclusion était de 17,4 ans et l’HbA_1c initial moyen était de 7,8 % (61,5 mmol/mol). Le DFGe initial moyen était de 47 ml/min/1,73 m² et le RAC médian était de 568 mg/g. À l’inclusion, environ 95 % des patients étaient traités par inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone et 16 % par inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

Le sémaglutide a été supérieur au placebo, en association au traitement standard, en termes de prévention du critère composite primaire : réduction persistante ≥ 50 % du DFGe, apparition d’un DFGe persistant < 15 ml/min/1,73 m², initiation d’un traitement de suppléance rénale chronique, mortalité rénale ou mortalité cardiovasculaire avec un hazard ratio de 0,76 [IC 95 % : 0,66 ; 0,88] correspondant à une réduction du risque relatif de progression de la maladie rénale de 24 % (voir figure 5). Les composants individuels du critère composite primaire ont contribué à l’effet du traitement mais les décès d’origine rénale ont été peu nombreux (voir figure 6).
Le sémaglutide s’est révélé supérieur au placebo, en association au traitement standard, en termes de réduction du taux annuel de variation du DFGe, avec une différence estimée entre les traitements de 1,16 ml/min/1,73 m²/an [IC 95 % ; 0,86 ; 1,47]. Le traitement par sémaglutide a amélioré la survie globale avec une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues (voir figure 6).

Figure 5 Fonction d’incidence cumulée du délai de survenue du premier événement du critère composite primaire : apparition d’une réduction persistante ≥ 50 % du DFGe, apparition d’un DFGe persistant < 15 ml/min/1,73 m², initiation d’un traitement de suppléance rénale chronique, mortalité rénale ou cardiovasculaire (FLOW)

Figure 6 Graphique en forêt : analyses du délai de survenue du premier événement du critère composite primaire et de ses composants, du premier MACE et de ses composants et de mortalité toutes causes confondues (FLOW)

Poids corporel
Après un an de traitement, une perte de poids de ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous 0,5 mg (46 % et 13 %) et 1 mg de sémaglutide (52 - 62 % et 21 - 24 %) par rapport aux comparateurs actifs sitagliptine (18 % et 3 %) et exénatide à libération prolongée (17 % et 4 %).

Dans un essai de 40 semaines versus dulaglutide, une perte de poids ≥ 5 % et ≥ 10 % a été obtenue chez davantage de patients sous sémaglutide 0,5 mg (44 % et 14 %) par rapport au dulaglutide 0,75 mg (23 % et 3 %) et sous sémaglutide 1 mg (jusqu'à 63 % et 27 %) par rapport au dulaglutide 1,5 mg (30 % et 8 %).

Une réduction significative et durable du poids corporel entre l'inclusion et la semaine 104 a été observée avec 0,5 mg et 1 mg de sémaglutide vs 0,5 mg et 1 mg de placebo, en association avec un traitement standard (-3,6 kg et -4,9 kg vs -0,7 kg et -0,5 kg, respectivement) dans l'étude SUSTAIN 6.

Lors de l’essai FLOW évaluant les effets rénaux, le traitement par 1 mg de sémaglutide a entraîné une réduction durable du poids corporel à la semaine 104 vs placebo, en association avec un traitement standard (-5,6 kg avec le sémaglutide et -1,4 kg avec le placebo).

Pression artérielle
Des réductions significatives de la pression artérielle systolique moyenne ont été observées en cas d'utilisation de 0,5 mg (3,5 - 5,1 mmHg) et de 1 mg de sémaglutide (5,4 - 7,3 mmHg) en association avec des antidiabétiques oraux ou de l'insuline basale. Pour la pression artérielle diastolique, aucune différence significative n'a été constatée entre le sémaglutide et les comparateurs. Les réductions observées concernant la pression artérielle systolique pour le sémaglutide de 2 mg et de 1 mg à la semaine 40 étaient de -5,3 mmHg et de -4,5 mmHg, respectivement.

Population pédiatrique 

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ozempic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique diabétique de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs constituent un effet spécifique à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Lors d'études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement significatives. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n'a été observé. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont dues à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l'homme est considérée comme faible mais ne peut pas être complètement exclue.

Lors d'études de fertilité chez le rat, le sémaglutide n'a pas affecté les performances d'accouplement ni la fertilité des mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.

Lors d'études du développement embryo-fœtal chez le rat, le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement significatifs. Le sémaglutide a entraîné une nette réduction du poids maternel et une diminution de la croissance et de la survie embryonnaires. Chez les fœtus, des malformations viscérales et squelettiques majeures ont été observées, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des évaluations mécanistes ont indiqué que l'embryotoxicité impliquait une anomalie médiée par les récepteurs du GLP-1 au niveau de l'apport de nutriments à l'embryon via le sac vitellin du rat. En raison des différences d'anatomie et de fonction du sac vitellin entre les espèces, et en raison de l'absence d'expression des récepteurs du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, ce mécanisme n'est probablement pas pertinent chez l'homme. Cependant, un effet direct du sémaglutide sur le fœtus ne peut être exclu.

Lors d'études de toxicité pour le développement chez le lapin et le singe cynomolgus, une augmentation des fausses couches et une légère hausse de l'incidence des anomalies fœtales ont été observées à des expositions cliniquement significatives. Ces résultats coïncidaient avec une nette réduction du poids maternel allant jusqu'à 16 %. Il n'est pas établi si ces effets sont liés à la réduction de consommation d'aliments par la mère en tant qu'effet direct du GLP-1.

La croissance et le développement postnataux ont été évalués chez le singe cynomolgus. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise bas, mais ont récupéré pendant l'allaitement.

Chez les jeunes rats mâles et femelles, le sémaglutide a retardé la maturation sexuelle. Ces retards n'ont eu aucun impact sur la fertilité ou la capacité de reproduction des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.